EUROPA
PRESS
20 abril
2018
Descubren
cómo la leptina ayuda a prevenir la obesidad
Neurocientíficos de la Facultad de
Medicina de la Universidad de Tufts, en Boston, Massachusetts, Estados Unidos,
han utilizado la edición del genoma CRISPR para identificar un circuito neural
en el hipotálamo como el principal mecanismo para mediar en los efectos
antiobesidad y antidiabetes de la hormona leptina y han identificado dos
mecanismos distintos que subyacen a la inhibición del apetito por la leptina.
La investigación, que se publica este miércoles en la
edición digital de la revista 'Nature', avanza en los esfuerzos para encontrar
terapias más efectivas para la obesidad, diabetes tipo 1 y tipo 2 y sus
complicaciones.
Aunque su galardonado descubrimiento transformó el estudio
de la obesidad hace más de 20 años, los mecanismos de la leptina siguen siendo
un misterio. Secretada por las células grasas blancas, la leptina actúa en los
cerebros de los humanos y muchos otros animales como una señal de saciedad para
reducir el apetito y mantener el peso estable y los niveles de azúcar en la
sangre.
La desregulación de la leptina o sus receptores produce
apetito voraz y comer en exceso (hiperfagia), obesidad y diabetes tipo 2 (que
representa aproximadamente el 91 por ciento de la diabetes diagnosticada en
adultos en Estados Unidos, que afecta a aproximadamente 21 millones de
personas). Los suplementos de leptina generalmente son ineficaces para estos
trastornos porque, por razones desconocidas, la mayoría de los individuos
obesos son resistentes a la leptina y las aplicaciones clínicas de la leptina
siguen siendo limitadas a pesar de un estudio extenso.
"Aunque se sabe que los receptores de leptina se
expresan en muchos tipos neuronales, una investigación exhaustiva no ha descubierto
un grupo específico de neuronas que media en los efectos primarios de la
leptina o los mecanismos moleculares involucrados. Incluso, si ese grupo
específico de neuronas existe, también es controvertido. Sin identificar el
objetivo real sobre el que trabaja la leptina, es difícil estudiar su ruta o
incluso probar de manera efectiva cualquier hipótesis", afirma el autor
principal del artículo, Dong Kong, profesor asistente de Neurociencia en la
Escuela de Medicina de Tufts.
"Nuestro estudio
mecanicista proporciona información importante sobre los principales problemas
--cómo funciona la leptina y cómo se desarrolla la resistencia a la leptina-- y
hacer de la leptina una molécula más clínicamente utilizable para combatir la
obesidad y la diabetes. También esperamos que nuestra estrategia de
investigación y herramientas genéticas inspiren a otros investigadores de áreas
neurobiológicas y metabólicas".
Para buscar los objetivos de la leptina en el cerebro, Kong
y su equipo iniciaron su investigación basándose en el descubrimiento, a menudo
pasado por alto, de que la leptina corrige la diabetes tipo 1 de una manera
independiente de la insulina, evitando con éxito el problema de la sensibilidad
a la leptina. Los investigadores de Tufts indujeron diabetes en ratones adultos
no obesos con el fármaco estreptozotocina (STZ), que rompe las células beta
pancreáticas y detiene la producción de insulina y leptina, y luego mapearon
extensivamente la actividad cerebral neuronal.
Revertir la
diabetes
"Encontramos que las neuronas AgRP [productoras de
proteínas relacionadas con el agouti] en el hipotálamo eran extremadamente
activas en estos ratones, y sospechamos que la deficiencia de leptina inducida
por STZ estaba causando esto. Estábamos entusiasmados cuando utilizamos con
éxito la leptina para inhibir neuronas AgRP y rápidamente revertir la
diabetes", relata el coautor del artículo, Christopher Bartolome,
estudiante en el programa de neurociencia en la Escuela Sackler de Ciencias
Biomédicas Graduadas en Tufts, donde Kong también es miembro de las facultades
de Neurociencia y de Biología Celular, Molecular y del Desarrollo.
Los primeros investigadores de la leptina habían planteado
que las neuronas AgRP podrían ser un objetivo directo para la hormona.
Posteriormente, sin embargo, la mayoría de los científicos descartaron esa idea
porque eliminar los receptores de leptina en las neuronas AgRP usando el
popular sistema de edición de genes Cre-LoxP no pudo replicar ni la obesidad ni
la diabetes hallada en ratones criados para carecer de receptores de leptina.
Kong y su equipo se preguntaron si la obesidad crónica y la diabetes presente
en tales ratones desde el nacimiento podrían estar oscureciendo cómo funcionaba
la leptina.
Para confirmar que la leptina realmente estaba dirigida a
las neuronas AgRP, un hallazgo que rebasó las opiniones predominantes, los
neurocientíficos Tufts desarrollaron una nueva tecnología de edición del genoma
CRISPR que utilizaba un virus adenoasociado para transportar ARN guía con el
fin de eliminar específicamente los receptores de leptina de la neurona AgRP en
ratones jóvenes adultos.
La capacidad de la tecnología para dirigirse a adultos fue
importante porque se sabe que durante el desarrollo las neuronas AgRP son
susceptibles a los impactos a veces asociados con la edición del gen Cre-Lox,
una sensibilidad que podría explicar por qué los estudios anteriores que
emplearon técnicas Cre-LoxP no produjeron efectos sobre el peso corporal.
"Encontramos que la eliminación de los receptores de leptina
en las neuronas AgRP inducía una marcada obesidad y diabetes y atenuaba en gran
medida los efectos antiobesidad y antidiabéticos de la leptina. Esto demostraba
que las neuronas AgRP representan el sitio principal en el cerebro para mediar
en los efectos de la leptina", señala Kong, quien fue uno de los primeros
en adoptar las técnicas CRISPR. La cepa inhibe las neuronas AgRP pre y
postsinápticamente.
Los investigadores no solo identificaron a AgRP como el
mayor objetivo neuronal de la leptina en el cerebro y un foco importante para
el desarrollo de la obesidad y el tratamiento de la diabetes, sino que también
descubrió dos mecanismos distintos mediante los cuales la leptina inhibe estas
neuronas: uno es un mecanismo presináptico en el que las neuronas que secretan
el potente neuroinhibidor GABA inervan las neuronas AgRP para mediar los
efectos agudos de la leptina en la alimentación y el otro un mecanismo
postsináptico en el que se requiere un canal de potasio sensible al nucleótido
ATP para que la leptina actúe sobre las neuronas AgRP para regular el balance
energético, la ingesta de alimentos y el azúcar en la sangre.
"Estos hallazgos son muy importantes porque comprender
completamente las bases neuronales de los efectos de la leptina podría ayudar a
entender mejor las causas de la obesidad, la resistencia a la leptina y, lo que
es más importante, al desarrollo de terapias basadas en mecanismos",
afirma el coautor del artículo, Jie Xu, investigador postdoctoral en el
laboratorio de Kong.